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日本胃腺瘤及早期高分化腺癌的病理诊断

互联网 2020-08-06 17:24:02

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朴正华,丁小云,蒋海忠,沈晓涵.日本胃腺瘤及早期高分化腺癌的病理诊断[J].中华消化内镜杂志,2020,37(1):11-14.

朴正华1丁小云2蒋海忠2沈晓涵1

1宁波市临床病理诊断中心病理科 315031

2宁波市第一医院消化内科 315010

【摘要】内镜下准确识别早期病变是提高早期胃癌筛查率的关键,而精准的病理学诊断是提高内镜诊断技术的有力后盾。日本是早期胃癌筛查工作非常成功的国家之一,而日本胃癌诊断标准和世界卫生组织(WHO)标准有较大差异。本文介绍了日本胃腺瘤及早期高分化腺癌的病理诊断标准,并与WHO标准进行比较,以期为病理医师理解日本胃癌诊断标准提供参考。

【关键词】胃肿瘤;腺瘤;早期高分化腺癌;病理诊断;日本

DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2020.01.003

日本是早期胃癌筛查工作非常成功的国家之一,这很大程度上有赖于消化内科医师对早期胃癌形态特点的深刻认识。在日本,每一例胃癌标本都会进行以细致的取材为基础的病理诊断,临床医师可以得到与肉眼-组织学诊断相对应的反馈信息,这是提高内镜诊断水平的有力后盾。随着中日学术交流的加深,越来越多的病理医师接触到日本早期胃癌病理诊断理念并应用于日常诊断中。众所周知,世界卫生组织(WHO)和日本对癌前病变和高分化癌的诊断标准差异很大,甚至大部分WHO诊断为低级别上皮内瘤变的病变按照日本标准诊断为癌。不同医疗机构,甚至同一医疗机构的不同病理医师使用的诊断标准不同,导致早期胃癌诊断混乱。对此大部分病理医师感到无比困惑,这也是我们写本文的主要原因。为了解决这个困惑,我们查阅了日本原版经典书籍及相关文献,针对胃癌前病变及早期高分化癌的病理诊断及鉴别诊断做了详尽描述,也介绍了较为罕见的几种胃癌类型,希望对国内病理医师理解日本胃癌诊断标准有所帮助,也希望不久的将来,国内病理科也能成为胃癌筛查工作的有力后盾。

在日本,诊断胃腺瘤、胃癌的总原则是“严格定义腺瘤,癌的诊断则采用较宽泛的标准”[1]。以下是日本使用的胃腺瘤及癌的诊断标准及现况。

一、胃腺瘤

WHO分类将胃癌前病变分为低级别上皮内瘤变和高级别上皮内瘤变,其中隆起性病变称为腺瘤。腺瘤根据分化方向分为肠型和胃型,胃型又分为幽门腺型和小凹型。而在日本,不论其隆起、平坦或凹陷都称为腺瘤,分为肠型及胃型(幽门腺型),而小凹型上皮内瘤变/腺瘤则归入高分化腺癌。在日本,腺瘤被定义为“具有明确边界的以管状结构为主的良性上皮性肿瘤”,大致等同于WHO分类的以管状结构为主的低级别上皮内瘤变[1]。《胃癌》一书中提到“即使是低级别瘤变,若出现不能忽略的乳头状/绒毛状结构,应诊断为癌”[1]。乳头状/绒毛状结构作为诊断癌的有力证据,却没有量化指标[1-2]。因此,在实际工作中乳头状/绒毛状结构的重要性被放大,导致根据所谓的“日本标准”胃腺瘤急剧减少甚至消失。以往认为凹陷性腺瘤癌变率高于隆起性腺瘤,但除外高异型度的凹陷性病变之后,两者的癌变率无明显不同[3]。尽管如此,目前在日本大部分凹陷性腺瘤即使呈轻度异型性也被诊断为高分化腺癌[1]。胃腺瘤的癌变率达10%,细胞的高度异型性、绒毛状/乳头状增生及胃型腺瘤是癌变的危险因子[4-6]。

1.肠型腺瘤:多为扁平隆起性病变,镜下呈二层结构,即增生的肿瘤性腺体位于黏膜中上部,其下方见扩张的非肿瘤性幽门腺。少数情况下腺瘤也可呈凹陷性病变,此时在病变中央肿瘤性腺体可占据全层,但病变的边缘深部仍可见残存的幽门腺。腺瘤由高柱状肿瘤细胞形成大小相对一致的管状结构,细长的纺锤形核整齐地排列在基底膜上,核浆比<50%(核的高度低于细胞高度的一半)(图1)。腺体可出现轻微分支,但无融合。在病变的表层和深部,肿瘤细胞核相对较小,称为表面成熟现象,是有别于癌的结构特点。MUC2、CDX2及CD10的免疫组织化学可明确其肠型分化[2-7]。

图1胃腺瘤病理表现1A:肿瘤性腺体位于黏膜中上部,其下方见扩张的非肿瘤性幽门腺,呈二层结构,绝大部分腺体呈管状结构HE×40;1B:纺锤形核整齐地排列在基底膜上,核浆比<50%,无明显细胞异型及极向紊乱HE×200

2.胃型腺瘤:非常少见,在日本指幽门腺瘤,多发生于老年人的胃底和胃体部。胃型腺瘤以往认为是非肿瘤性息肉,2010年WHO分类将其归类为腺瘤的一个亚型。大多数病变呈半球形、结节状或分叶状隆起,由紧密排列的幽门腺样细胞组成。细胞呈立方形或低柱状,小圆形核整齐地排列在基底部,细胞质呈嗜酸性或透亮。局部出现少量乳头状结构是胃型腺瘤的特点,但是出现一定量的乳头状/绒毛结构,在日本多数情况下被诊断为癌[1-2]。九嶋亮治等[8]曾报道30%的胃型腺瘤伴有癌变(相当于WHO的高级别上皮内瘤变),他们发现GNAS/KRAS突变是胃型腺瘤较为常见的分子改变,而在胃癌中没有该基因突变,推测胃型腺瘤转化为进展期胃癌应该是罕见事件。因此胃型腺瘤即使是被诊断为非肿瘤性息肉而未进行治疗,也不会迅速进展。虽然如此,该作者还是建议对胃型腺瘤采取积极的内镜治疗并有必要进行细致的病理检查。

二、日本胃癌分类

日本《胃癌诊治规约》将非特殊类型的胃癌分为管状腺癌(tubular adenocarcinoma,tub)、乳头状腺癌(papillary adenocarcinoma,pap)、低分化腺癌(poorly differentiated adenocarcinoma,por)、印戒细胞癌(signet ring cell carcinoma,sig)及黏液腺癌(mucinous adenocarcinoma,muc)。管状腺癌又根据其形成腺管结构的程度分为高分化管状腺癌(well differentiated tubular adenocarcinoma,tub1)和中分化管状腺癌(moderate differentiated tubular adenocarcinoma,tub2)[9]。这种分类方法仅界定结构的特点,而没有考虑到细胞的分化方向及细胞异型性,即无论是tub1、tub2还是pap,都可以有不同的核异型性及分化方向[10]。因篇幅关系本文仅针对需要与腺瘤相鉴别的tub1进行介绍。在日本,对腺瘤的诊断有严格的界定,同时黏膜内癌被定义为“见黏膜固有层间质浸润或虽然目前无间质浸润,但在不久的将来有可能发生浸润性癌风险的病变”[1]。由此可见日本高分化癌的范围很宽泛,不仅包括了WHO胃癌分类中的高级别上皮内瘤变及高分化腺癌,而且包括部分低级别上皮内瘤变(图2)。日本学者也认为这些病变无论是从分子改变还是临床经过,都属于不同的病变。因此,有必要在高分化腺癌的诊断中进一步注明细胞异型程度。目前,关于细胞异型性主要有两种分级法,即分为轻、中、重度的三级分级法和分为低异型度、高异型度的二级分级法[1-2,11]。这些分级法也无统一的标准,不同医疗机构采用各自沿用下来的标准进行诊断。多数情况下tub1根据其细胞异型性分为低异型度和高异型度。

图2胃癌前病变和高分化腺癌世界卫生组织(WHO)分类与日本分类对比

1.低异型度tub1:大致等同于WHO部分低级别上皮内瘤变,这一组病变是与WHO差异最大的地方。基于严格定义胃腺瘤的原则,低异型度tub1指在低级别核病变(核浆比<50%,肿瘤细胞核基本排列于基底膜上,无显著的核仁、染色质增多,轻度的极向紊乱及核重层)的基础上出现不能忽略的绒毛状/乳头状结构,腺体成角、融合、不规则分支等轻微结构异常的病变(图3)。病变往往累及黏膜全层,多数不出现二层结构。核分裂像的评价主要根据其位置,上升到腔面是支持癌的诊断[1]。实际上,在日本此类病变也没有统一的诊断标准,在不同医疗机构及医师之间重复率较低,也是最具争议的病变。低异型度癌诊断的主要倡导者之一九嶋教授在一篇文章中写到“经常感觉这种诊断是否为低异型度癌的泛滥”[12]。

图3低异型度高分化管状腺癌病理表现3A:主要由细长的乳头状结构组成 HE ×40;3B:细胞核整齐地排列在基底膜上,核浆比<50%,无明显细胞异型及极向紊乱HE×200

低异型度tub1同样也分为肠型和胃型,前者占绝大多数,虽然两者均属于低异型度癌,但具有完全不同的临床病理学特点和分子改变。前者常发生于萎缩性胃炎背景中,为惰性肿瘤,几乎不会出现黏膜下层侵犯。因此部分学者对这类病变归类为“癌”提出质疑。而后者,部分病例伴有低分化癌或侵犯黏膜下层,能检测到在进展期癌中出现频度较高的17q获得、20q获得、18q缺失,因此区分两者有明确的临床意义[13-14]。

2.高异型度tub1:具有显著细胞异型性的上皮内或浸润性高分化管状腺癌,大致相当于WHO高级别上皮内瘤变(上皮内癌)或以上病变。核重层明显且达腔面,核变圆,核浆比超过50%,细胞具有明显异型性,极向紊乱,核分裂像多见,腺管结构形态不规整等均支持高异型度tub1的诊断[1,7](图4)。

图4高异型度高分化管状腺癌病理表现,细胞核变圆,极向紊乱,染色质凝集,核仁显著,核分裂像多见 HE ×200

三、日本独有的胃癌类型

1.手牵手/爬行型癌(hand in hand/crawling type adenocarcinoma):占早期胃癌的1.7%~2.9%,属于低异型度癌的一类。被定义为类似于肠上皮化生的上皮呈“手牵手/爬行”生长特点的低异型度癌。低异型度癌包括低异型度高分化腺癌、胃底腺型癌、超高分化型腺癌及手牵手/爬行型癌,而后两者形态上有一定重叠。日本最具代表性的病理专业书籍《胃癌》将手牵手/爬行型癌归入低异型度癌的一类[1],而第15版《胃癌诊治规约》仅作为tub2的结构类型简单提及[9]。手牵手/爬行型癌大多数处于早期癌阶段,内镜下大部分呈浅表凹陷为主的病变,多以萎缩性胃炎为背景,且部分病例表面被覆非肿瘤性上皮,在内镜下较难判断病变范围。其主要病理学特点总结如下:(1)分布:病变常以萎缩性胃炎为背景,以细胞增生带为中心,在黏膜固有层内水平方向进展。(2)结构特点:不规则的腺管融合、成角、分支/出芽,腺管排列紊乱/蛇行,囊样扩张的嗜酸性腺管及孤立的印戒细胞,无腺管密度增高。(3)细胞特点:仅限轻度细胞异型的病变,具有中度以上细胞异型的病变不归入此类[1](图5)。因日本《胃癌诊治规约》仅根据形成腺管结构的程度对癌的分化进行分类,而不考虑细胞的异型性,故此类病变多被分类到tub2。约60%的病例出现低分化癌成分,并向黏膜下层浸润性生长。在活检标本中因其轻微的细胞异型性及无腺管密度的增加而难以诊断为癌,关键在于黏膜深部看到融合、分支等结构异常的腺管要怀疑此类病变。然而非肿瘤性腺体特别是在萎缩性胃炎、肝动脉灌注化学疗法合并的胃溃疡也可以出现像手牵手、腺体融合及腺管分支等轻微的结构异常,病理诊断应结合内镜谨慎进行,有必要时应重复活检得到充分的组织[1,15]。

图5手牵手/爬行型癌病理表现5A:在细胞增生带见腺管融合、成角、分支/出芽,表面被覆上皮无明确细胞异型性,无腺体密度增加,背景呈萎缩性胃炎改变(此例因局部肿瘤密度增高,最终诊断为tub2)HE ×40;5B:肿瘤细胞呈轻度异型 HE ×200

2.胃底腺型癌:罕见。向胃底腺主细胞或壁细胞分化的高分化癌。2010年Ueyama等[16]总结了10例具有胃底腺分化的癌并首次命名为胃底腺型癌。第15版日本《胃癌诊治规约》正式将其收录到特殊类型胃癌中,也作为一类幽门螺杆菌阴性胃癌受到瞩目。主要发生于老年人胃底体部,多呈浅表隆起或凹陷性。病变主要由紧密增生的主细胞分化为主的胃底腺细胞形成不规则分支状、融合腺管组成,掺杂少量壁细胞或潘氏细胞,伴有不明确的细胞异型性。约有77.8%的病例可见黏膜下层侵犯,但无脉管侵犯及淋巴结转移,目前认为是低恶性度癌。胃底腺细胞的免疫标记(主细胞pepsinogenⅠ,壁细胞H+/K+-ATPase)有助于其分化方向的确定[1,17]。

3.超高分化型腺癌:罕见,超高分化型腺癌这一用语最初用于描述宫颈的微偏腺瘤。根据细胞分化的方向分为肠型及胃型。肠型常需要和伴有肠化的非肿瘤性病变相鉴别,保持“良善”的细胞学特点,不破坏黏膜肌,向黏膜下层浸润性生长[12,18]。在黏膜下可出现相对明显的结构异型,部分腺管扩张,内容坏死物。因在黏膜下伴有促纤维反应,内镜下呈类癌样特点[18]。胃型超高分化型腺癌需要和非肿瘤性胃小凹上皮或幽门腺增生性病变相鉴别,部分病例在深处向未分化癌转化。此类病变最大的问题在于,有时在内镜下病变不明确或因其肿瘤表层“良善”的细胞形态,活检标本常被误诊为良性息肉。超高分化型胃癌的病例多为进展期癌,目前认为其淋巴结转移极为罕见,但个别也有转移的报道[1,19]。日本《胃癌诊治规约》第15版尚未使用此类名称。低异型度高分化癌与超高分化癌的界限较模糊,不同病理医师有不同的用法是目前的现状。前者多用于需要与腺瘤相鉴别的癌,而后者多用于需要和非肿瘤性病变相鉴别的高分化癌。

四、从蛋白表达、分子改变的角度看腺瘤、低异型度及高异型度高分化腺癌

菅井有等[20]从蛋白表达及分子改变的角度对肠型腺瘤、低异型度及高异型度tub1进行了比较。Ki-67、cyclin A及p53在高异型度tub1的阳性率显著高于腺瘤及低异型度tub1,具有统计学意义,而后两者之间无差异。Ki-67、cyclin A在腺瘤及低异型度tub1中阳性细胞多局限于上1/3,p27阳性细胞多局限于黏膜下1/3,而高异型度tub1无这种分布特点。LOH状态及DKK-1基因启动子区域的甲基化模式在肠型腺瘤及低异型度tub1中具有相似性,而明显有别于高异型度tub1。根据以上结果他们认为,肠型腺瘤和低异型度tub1不论是分子改变还是免疫表型属同一类别肿瘤,再考虑到肠型低异型度tub1几乎不会发展为浸润性癌,两者的区别仅归结于病理诊断标准。

综上所述,在日本,以“严格定义胃腺瘤,而高分化腺癌的诊断则采用宽泛的标准”为原则,胃腺瘤仅限于以良好的管状结构为主的低级别上皮内瘤变。超出“胃腺瘤”标准,不论其细胞异型轻重均诊断为癌。高分化腺癌不仅包括了相当于WHO的高级别上皮内瘤变和黏膜内癌,而且包括了部分低级别上皮内瘤变。其中低异型度高分化腺癌与胃腺瘤的鉴别存在一定主观性,特别是肠型低异型度高分化腺癌的诊断并未得到分子病理学、免疫组织化学及预后等研究数据的支持。日本早期胃癌的诊治经验值得我们学习,但其病理诊断标准存在不容忽视的缺陷,如何吸收日本成功的经验教训,建立更加适合我国的评价标准是我国消化内科医师和病理医师共同努力的方向。此外,国内医师普遍缺乏对超高分化型腺癌等罕见胃癌类型的认识,充分理解其临床病理学特点是避免误诊的关键。

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(收稿日期:2019-05-11)

(本文编辑:朱悦)

消化内镜编辑部

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